2012, in una desolata New York City immersa in uno scenario post-apocalittico e invasa da animali selvaggi, si aggira lo scienziato Robert Neville (Will Smith), unico essere umano sopravvissuto ad una devastante epidemia che ha sterminato la popolazione, epidemia nata da una fallimentare cura per il cancro basata sulla manipolazione del virus del morbillo.
Neville e la fauna selvatica non sono però i soli superstiti al disastro biologico, perchè i pochi esseri umani sopravvissuti si sono trasformati una sorta di zombie con un’avversione per la luce, che li costringe ad uscire all’esterno solo al crepuscolo, momento in cui Neville si barrica in una sorta di casa-bunker dove continua le sue sperimentazioni alla ricerca di un vaccino.
Unica compagnia per Neville un fedele pastore tedesco che lo accompagna nelle quotidiane escursioni diurne, questa è la routine quotidiana dello scienziato, almeno sino a quando scoprirà di non essere il solo essere umano sopravvissuto all’infezione.
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