In California la coppia ormai consolidata di agenti di polizia Roger Murtaugh (Danny Glover) e Martin Riggs (Mel Gibson) prosegue il suo partneraggio presso il dipartimento di polizia di Los Angeles, Roger come di consueto prova a portare a casa la pelle ogni santo giorno in vista della pensione e Martin nonostante stia aspettando un figlio dalla collega e compagna Lorna Cole (Renè Russo) non sembra intenzionato a mettere la testa a posto trascinando il povero Roger in situazioni sempre più pericolose.
Il prossimo caso a cui la coppia di agenti dovrà lavorare è un traffico illegale di cittadini cinesi gestito dalle Triadi, i due si imbatteranno in una nave alla deriva con la stiva carica di schiavi pronti a diventare immigrati clandestini e manodopera illegale per la criminalità organizzata, Murtaugh non solo deciderà di seguire il caso, ma darà anche ospitalità ad un’intera famiglia di immigrati.
A Murtaugh e Riggs verrà affiancato un terzo poliziotto, l’agente Lee Butters (Chris Rock) e come di consueto a dare una mano ci sarà anche il logorroico Leo Getz (Joe Pesci) riciclatosi investigatore privato. Le indagini porteranno i due agenti a confrontarsi con lo spietato e letale killer Wah Sing Ku (Jet Li) che al soldo della mafia cinese si occupa di eliminare chiunque metta a rischio il traffico di immigrati clandestini e le varie attività criminali che le Triadi hanno messo in piedi nella Città degli Angeli.