E’ una mattina come tante in un deposito ferroviario della Pennsylvania, il nuovo assunto Will Colson (Chris Pine), capotreno fresco di corso, si presenta al veterano Frank Barnes (Denzel Washington) macchinista da 28 anni, vedovo e con due figlie appena maggiorenni.
Mentre la coppia si mette al lavoro con qualche tensione e una fisiologica diffidenza da primo giorno, su un altro binario un improvvido macchinista abbandona la cabina del proprio treno ancora in movimento per attivare uno scambio, incapace di risalire sul treno che nel frattempo ha preso velocità, si ritroverà con un convoglio carico di gasolio e materiale tossico lanciato contromano a folle velocità.
Frattanto dalla sala controllo la responsabile Connie Hooper (Rosario Dawson) cerca di trovare un rimedio coordinandosi con i vertici dell’azienda e le autorità provando a schivare un disastro di proporzioni immani che sembra però ormai inevitabile, ma ci penseranno proprio Colson e Barnes a rischio della propria vita a salvare la situazione e a fermare il treno.