A due giorni dal proprio matrimonio, Doug Billings (Justin Bartha) decide di festeggiare il proprio addio al celibato a Las Vegas insieme all’eccentrico e paffutello cognato Alan Garner (Zach Galifianakis) e ai suoi due più stretti amici, nonché futuri testimoni Phil Wenneck (Bradley Cooper) belloccio professore con moglie e figlio a carico e Stu Price (Ed Helms), dentista asfissiato dal controllo della propria compagna a cui ha dovuto mentire pur di partire per la due giorni di divertimento.
I quattro compagni di ventura, arrivati alla metà con una Mercedes del 69 da collezione, giurano di voler passare una delle notti più belle e folli della loro vita, ma non possono immaginarsi che qualcuno allunghi le loro bevande con la famosa droga dello stupro, quella che ti cancella la memoria a breve termine.
L’indomani, Phil, Alan e Stu si risvegliano nella suite del Caesar in subbuglio, una gallina che cammina per il corridoio, un bebè e una tigre in bagno, ma senza Doug, che è scomparso. I tre, reduci dai postumi (da qui il titolo originale Hangover ) più pesanti della loro vita, decidono di ricostruire la serata, cercando tutti gli indizi possibili, per ritrovare il futuro sposo e portarlo in tempo a Los Angeles al suo matrimonio.
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