Machete Cortez (Danny Trejo) è un ex-agente federale che dopo aver tentato di arrestare un boss della droga si vede massacrare la famiglia per poi, scampato all’eccidio, sparire nel nulla e vivere ai margini del confine messicano, tra gli immigrati illegali, sbarcando il lunario con qualche lavoretto, attendendo il momento giusto per consumare la sua vendetta.
A reclutare Machete, senza peraltro sapere chi sia in realtà, sarà il losco Michael Booth (Jeff Fahey) scagnozzo del Senatore John McLaughlin (Robert De Niro), ambizioso politico estremista che si batte per essere rieletto e per erigere un muro elettrificato lungo il confine messicano, confine sorvegliato da Von Jackson (Don Johnson), un vigilante fuori di testa che massacra senza pietà ogni singolo clandestino beccato a sconfinare.
Booth offrirà 150.000 dollari a Machete per sparare al senatore, in realtà ad assoldare per vie traverse Machete è Rogelio Torrez (Steven Seagal), lo stesso spietato boss della droga che ha massacrato la famiglia dell’ex-poliziotto, che in realtà vuole solo ferire il senatore affinchè guadagni in popolarità venendo rieletto, dando naturalmente in pasto alle autorità il cecchino.