Melissa Leo nasce a New York il 14 Settembre 1960, padre editore e madre insegnante, dopo il liceo si iscrive all’università di New York ma non termina gli studi, l’esordio è in tv con alcuni episodi de La valle dei pini, è il 1984.
La tv la vedrà impegnata in altre famose produzioni tra cui Law & Order, Homicide: life on the street, Criminal minds e The L world. L’esordio cinematografico sarà nel romance sovrannaturale Always di Steven Spielberg.