Dale Denton (Seth Rogen) è un funzionario del tribunale, che ha il compito di recapitare le notifiche giudiziarie a tutti gli insolventi. Il ragazzo quasi trentenne, oltre ad un lavoro che lo soddisfa solo in parte, ha una vita mediocre, una fidanzatina teenager, Amber (Angie Anderson), che ha paura di perdere e un unico pseudo amico, il suo spacciatore Soul (James Franco).
Un giorno, Soul gli offre di provare un’erba introvabile (il non plus ultra della marijuana), la Pineapple Express, che gli ha dato Red (Danny McBride), il suo fornitore ufficiale, proprio prima di portare un atto giduziario a Ted Jones (Gary Cole), un boss locale. Quando arriva sul posto, con la canna ancora accesa, Dale è testimone di un omicidio di cui si sono macchiati proprio Ted e una poliziotta corrotta, Carol (Rosie Perez): spaventato, getta il mozzicone in mezzo alla strada e decide di scappare da Soul, non pensando che Ted il fornitore ufficiale di Red possa risalire a lui.
Da quel momento, per Dale e il suo spacciatore, comincia la fuga, ricca di sparatorie e inseguimenti, che si concluderà all’interno di una base militare nascosta sottoterra.