Dopo aver scoperto l’origine della sanguinosa faida sovrannaturale tra vampiri e licantropi nel prequel Underworld 3: La ribellione dei Lycan, si torna ai giorni nostri o meglio in un futuro non meglio precisato in cui la vampira Selene (Kate Beckinsale), esperto agente di morte e cacciatrice di Lycan dopo aver tradito la sua razza per amore ed essersi scontrata con il vampiro che l’ha generata, prova a ricongiungersi con Michael Corvin, l’ibrido che funge da anello di congiunzione tra le due razze e che potrebbe rappresentare un nuova ed inaspettata svolta nella guerra. Purtroppo il tentativo di riunirsi a Corvin fallisce e i due vengono ancora una volta separati con Selene che si risveglierà dopo un coma di dodici anni scoprendo di essere stata il soggetto di una sperimentazione genetica atta a creare una sorta di super-Lycan, ma quello che la sconvolgerà di più sarà la scoperta di essere diventata madre durante il suo lungo sonno criogenico.
