Melissa Leo nasce a New York il 14 Settembre 1960, padre editore e madre insegnante, dopo il liceo si iscrive all’università di New York ma non termina gli studi, l’esordio è in tv con alcuni episodi de La valle dei pini, è il 1984.
La tv la vedrà impegnata in altre famose produzioni tra cui Law & Order, Homicide: life on the street, Criminal minds e The L world. L’esordio cinematografico sarà nel romance sovrannaturale Always di Steven Spielberg.
Nel 2003 sarà nell’intenso 21 grammi accanto a Sean Penn, nel 2005 con De Niro inNascosto nel buio e un anno dopo nel drammatico Le tre sepolture accanto a Tommy Lee Jones. dopo il drammatico Black irish ed il trhillerThe alphabet killer nel 2008 reciterà al fianco di Robert De Niro e Al Pacino nel thriller Sfida senza regole.
Dal 13 marzo 2009 nei cinema italiani arriva il prluripremaito Frozen River della regista indipendente Courtney Hunt, l’attrice interpreta il ruolo di una madre che per sfamare i propri figli aiuta immigrati clandestini ad oltepassare il confine, per questo intenso ruolo la Leo è stata nominata agli Oscar 2009 come miglior attrice protagonista.