Matthew Langford Perry nasce a williamstown (Massachussets-USA), padre attore e madre ex- segretaria stampa di un importante politico, i suoi genitori divorziano quando Perry non ha neache un anno, quindi l’infanzia l’attore la trascorre con la madre ad Ottawa in Canada.
Ottimo sportivo durante gli studi si dimostra talentuoso tennista, l’interesse per la recitazione comincia a mostrarsi durante le superiori per poi diventare una vera passione con spettacoli e rappresentazioni scolastiche durante gli anni all’Ashbury College.
A quindici anni Perry si trasferisce dal padre a Los Angeles e comincia a studiare recitazione e ad affrontare svariati provini, la strada però sembra piuttosto dura e costellata di delusioni, così il ragazzo pensa al futuro e all’università, ma il ruolo assegnatogli nella serie Second chances da una nuova prospettiva alla sua carriera.
Purtroppo la serie che lo aveva messo in luce dura solamente una stagione, quindi si torna ai piccoli ruoli, lo vedremo in molti telefim degli anni ’80 come Il mio amico Ricky, Babysitter, Genitori in blue jeans e Autostop per il cielo.
Gli anni ’90 lo vedono partecipare con poca fortuna al provino per il pilota della serie Six of One, alcuni episodi della serie cult Beverly hills 90210 e della sit-com Dream on. Tra i suoli lavori anche una serie di lungometraggi per la tv, tra questi Ordianria follia, L.A.X. 2194 e Call me Anna.
Nel 1994 la parte nel serial Friends lo mette prepotentemente sotto i rifletttori, il suo Chandler gli permetterà di attraversare incolume nove stagioni e di ritagliarsi un ruolo come attore cinematografico.
Grazie alla visibilità regalatagli da Friends sarà protagonista con Salma Hayek nella comedy romance Mela & Tequila, accanto a Bruce Willis in FBI Protezione Testimoni e relativo sequel, e con Dylan McDermott in Appuntamento a tre.
Dopo Il depresso innamorato pellicola del 2007 in cui interpreta uno scrittore afflitto da una depressione cronica, dal 15 Maggio 2009 sarà sugli schermi italiani con 17 Again commedia fantastica in cui fa coppia con il teen-idol Zac Efron.