Claudio Santamaria nasce a Roma, il 22 Luglio 1974, cresciuto nel quartiere Prati dopo il liceo tenta la carta del doppiaggio e in seguito tenta invano di accedere all’accademia d’arte drammatica di Beatrice Bracco. Dopo aver frequentato con successo alcuni corsi di recitazione, l’attore debutta a teatro con la piece La nostra città diretto da Stefano Molinari.
L’esordio cinematografico lo vede al fianco di Leonardo Pieraccioni in Fuochi d’artificio, è il 1997, seguiranno L’ultimo Capodanno di Marco Risi, L’assedio di Bernardo Bertolucci e l’opera prima di Gabriele muccino Ecco fatto.
Ma sono le partecipazioni al thriller Almoust blue di Alex Infascelli e al dramma corale L’ultimo bacio di Gabriele Muccino a dargli la notorietà, notorietà che gli permetterà di alternare ruoli in grandi produzioni con partecipazioni a piccole pellicole indipendenti.
Dopo il fumettoso e surreale Paz!, gira con Pupi Avati Ma quando arrivano ler ragazze?, seguito dal ruolo che ne consolida la fama, è il dandi nel crime Romanzo criminale di Michele Placido, un ruolo che lo metterà in mostra a livello internazionale e che gli frutterà un cameo da spietato terrorista in 007-Casino Royale di Martin Campbell.
Nel 2003 è nel film di silvio Soldini Agata e la tempesta, nel 2006 sarà un intenso e tormentato Rino Gaetano nella fiction tv Il cielo è sempre più blu, e ne 2008 è un boss della Sacra Corona Unita nel crime Fine pena mai, al suo fianco una bellissima e sensuale Valentina Cervi.
Durante l’edizione 2009 del Festival di Sanremo l’attore, discreto cantante, ha anche inciso il singolo Il pendolo, ha eseguito con la PFM e l’attore Stefano Accorsi il brano Bocca di rosa, per commemorare il compleanno del cantautore genovese Fabrizio de Andrè. Dal 27 marzo 2009 Santamaria sarà partner di Laura Chiatti ne Il caso dell’infedele Klara diretto da Roberto Faenza.